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• Type de projet : Collaboration (nov. 2022)
• Lieu de la mission : Plateforme ImpedenCELL, Caen

Depuis 2011, les immunothérapies anticancéreuses permettent de traiter un nombre croissant de patients atteints de cancers particulièrement agressifs. Leur principe est de restaurer l'activité du système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses. Ces traitements peuvent provoquer des inflammations de différents organes qui sont la plupart du temps mineures. Malheureusement, dans de très rares cas, l’immunothérapie provoque une inflammation dans le tissu cardiaque, induisant une myocardite qui est létale pour près d’un patient sur deux. Aujourd’hui, la cause et les mécanismes de cette myocardite restent peu compris et font l’objet de mon travail de thèse. Les biopsies cardiaques étant difficiles à réaliser et très risquées pour le patient, j’utilise un modèle de cellules génétiquement modifiées (hiPSC pour human induced Pluripotent Stem Cells) issues des cellules sanguines des patients.

J’ai mis au point la différenciation de ces cellules hiPSC en cellules cardiaques pour étudier les mécanismes associés à la myocardite. Pour cela, je compare les résultats obtenus dans les cellules qui proviennent de patients traités pour un mélanome, et qui ont fait une myocardite après immunothérapie, avec les cellules de patients qui n’ont pas fait de myocardite. Les résultats que j’ai obtenus montrent que les cellules cardiaques des patients qui ont fait une myocardite ont une réponse inflammatoire différente des cellules cardiaques de patients qui n’ont en pas fait. Grace au soutien de l’Institut MarMaRa, j’ai pu me déplacer à Caen, sur la plateforme ImpedanCELL, et bénéficier de leurs équipements et expérience afin d’étudier les mécanismes de mort cellulaire associés à l’inflammation dans les cellules cardiaques. Ces travaux sont en cours d’analyse et devraient donner lieu prochainement à une publication. 

• Laboratoire d'accueil : MMG, eq. Networks and Systems Biology, dir. A. Baudot

J’ai effectué mon stage de Master 2 bioinformatique au sein du centre de génétique médicale de marseille (MMG) dans l’équipe de biomédecine des systèmes. Au cours de ce stage, nous nous sommes intéressés aux maladies associées à un phénotype de vieillissement prématuré. Ce sont des maladies génétiques rares, qui imitent certains aspects du vieillissement physiologique, mais à un âge précoce. Elles ont la particularité de présenter une hétérogénéité des points de vue clinique et génétique, ce qui les rend complexes à étudier. Ici nous avons analysé ces pathologies du vieillissement prématuré à travers les réseaux d’interactions biologiques. Un réseau biologique contient des nœuds qui représentent les molécules biologiques, et des arêtes qui représentent leurs interactions. L’analyse des gènes mutés dans les maladies du vieillissement prématuré au sein du réseau permet d’en apprendre plus sur les processus biologiques perturbés dans ces maladies.

Nous avons détecté dans un réseau biologique les communautés de gènes associées à 67 maladies du vieillissement prématuré. Nous avons ensuite comparé les maladies en fonction de leurs communautés de gènes, afin de déterminer des groupes de maladies partageant des causes biologiques communes. Nous avons pu mettre en évidence différents processus moléculaires perturbés au cours du vieillissement prématuré, tels que la réparation de l’ADN, le cycle cellulaire ou la communication entre les cellules. 

Le coeur est composé de quatre valves permettant une circulation unidirectionnelle du flux sanguin. Les feuillets valvulaires se composent de cellules endothéliales valvulaires à leur surface et de cellules interstitielles valvulaires à l’intérieur de leur structure. Les maladies des valves (valvulopathies) touchent les quatre valves cardiaques, mais plus fréquemment les valves aortique et mitrale. Environ 2% de la population adulte est atteinte d’une valvulopathie et cette fréquence augmente avec l’âge pour atteindre environ 13% chez les plus de 75 ans.

Les modèles cellulaires nous permettant de mimer ces pathologies restent encore limités. Il y a donc nécessité de développer un modèle d’étude de la physiopathologie valvulaire à l’aide de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) dérivées des patients. Ces dernières années quelques protocoles de différenciation des hiPSCs en cellules valvulaires ont été établis. L’objectif de mon stage a été de valider un de ces protocoles pour obtenir des cellules valvulaires et de l’utiliser à partir de cellules iPSC dérivées d’une patiente atteinte d’un prolapsus de la valve mitrale. Mes résultats m’ont permis de valider un protocole et de montrer des différences morphologiques et d’expression de certains gènes sur les cellules dérivées de la patiente.

Ce projet permettra à long terme de mieux comprendre l’impact des variants identifiés chez les patients présentant une valvulopathie.

Les insuffisances cardiaques sont des pathologies qui affectent entre 1 et 2% de la population mondiale. Ce nombre augmentant chaque année, elles deviennent un important problème de santé publique. Elles sont principalement causées par des cardiomyopathies, des maladies qui affectent le muscle cardiaque, entrainant une perte de fonction et de la contractilité des cellules cardiaques. Les coeurs présentent alors des dysfonctionnements.

La maladie de Chagas est une maladie parasitaire due au parasite Trypanosoma cruzi, endémique d’Amérique du sud et transmis à l’homme par un insecte vecteur, le réduve. Elle affecte à l’heure actuelle environ 8 millions de personnes, et se divise en deux phases : une phase aigüe, la plupart du temps sans symptôme ; et une phase chronique, qui, dans 30% des cas, évolue en cardiomyopathie. Ces cardiomyopathies chagasiques chroniques sont des cardiomyopathies dilatées, caractérisées par une forte réaction inflammatoire. Cette forte réaction inflammatoire au niveau du coeur va entrainer des dysfonctionnements au niveau du centre énergétique des cellules : les mitochondries.

Afin de mieux comprendre la maladie, nous avons décidé de recruter 6 familles nucléaires, multi-cas, dans la région endémique de São Paulo, au Brésil afin de mettre en évidence des variants génétiques, présents chez les personnes malades, qui pourraient amplifier la maladie. Nous avons mis en évidence 7 gènes impliqués dans deux processus biologiques, l’inflammation et la mitochondrie. Les gènes sont DHODH, UMPS, MAP4K4, LEPR, RPUDS3, SLC11A1 et MAML1. Pour comprendre l'impact de ces gènes sur la cellule, nous les avons insérés par la technique CRISPR/CAS9 dans des cellules cardiaques. Afin de tester l’effet de ces mutations sur la mitochondrie centre énergétique de la cellule, processus primordial pour la contraction cardiaque.

Notre projet a pour but de développer et étudier de nouveaux modèles cellulaires de LAMA2-RD dérivés de cellules souches de patients (hiPSC). Grâce à ce financement l’équipe a déjà dérivé des hiPSC pour quatre patients porteurs de différentes mutations sur le gène LAMA2 et les analyses phénotypiques des cellules musculaires différenciées sont en cours. Elles permettront d’identifier les mécanismes pathologiques de LAMA2-RD chez l’homme et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Pour notre petite association LAMA2 France, notre priorité est de pouvoir concrètement soutenir les chercheurs travaillant directement sur cette dystrophie musculaire. Le cofinancement de projet est une façon efficace de nous investir, tout en nous permettant de suivre concrètement des projets de recherche et d’améliorer ainsi l’information que l’on apporte aux patients et à leur famille. C’est donc un partenariat gagnant-gagnant !

Pour aller plus loin

• Site web de l'association
   

Le projet développé entre l’association Naevus 2000 France-Europe et MMG et soutenu par l’Institut MarMaRa est de mieux caractériser la diversité de signatures cellulaires au sein du naevus géant congénital (NGC). Le NGC est une malformation rare et très visible de la peau qui peut survenir seule ou associée à d’autres symptômes, souvent neurologiques. Pour certains des enfants ainsi atteints, il prédispose aussi à développer plusieurs types de cancer, dont le plus fréquent et létal est le mélanome malin.

Grâce au financement de l’Institut, l’équipe de Heather Etchevers a commencé une étude pilote de transcriptomique spatiale afin de cerner les différents profils cellulaires de NGC directement dans le contexte de la peau des patients ayant programmé une chirurgie réparatrice. Le soutien de l’Institut MarMaRa a permis à notre association d’avoir un effet de levier pour utiliser des technologies de pointe puis de favoriser une présentation vulgarisée des résultats courant novembre 2023 par le Dr Etchevers pour nos adhérents et ceux d’autres associations de familles NGC européennes.

Pour aller plus loin :

• Site web de l'association partenaire